杂集

以毒攻毒,三氧化二砷治愈白血病

导读

砷在元素周期表中是第33号元素,在自然界中以化合物的形式存在,无机砷主要有红砷(四硫化四砷,俗称雄黄)、黄砷(三硫化二砷,俗称雌黄)及经过提炼的白砷(三氧化二砷,俗称砒霜)。

长期以来,砷的医学价值和人体毒性可看成是一把双刃剑。《本草纲目》载“砒乃大热大毒之药,而砒霜之毒尤烈”。但历代本草古籍中均将砒霜列为“以毒攻毒”之良药。

哈尔滨医科大学附属第一医院张亭栋教授,是全国使用民间偏方——砒霜治白血病的第一人,他和科研人员研制发明的三氧化二砷注射液对急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)的临床治愈率达91%,挽救了大量患者的生命,是目前治疗APL最有效的药物之一,并被美国国立综合癌症网络(NCCN)确定为APL复发的首选用药。

这是中国学者研究中医“以毒攻毒”医理和运用“以毒攻毒”中药治疗癌症获得成功的继承创新典范。

1.砷的药用历史溯源

早在中医经典著作《黄帝内经》中就有砷剂治疗疾病的记载,书中介绍了砷丸对疟疾相关周期性发热的治疗。在中国最早的本草著作《神农本草经》中记载了雄黄可以治疗类似痈的皮肤病。明代李时珍的《本草纲目》更是有砒石“烂肉,蚀瘀腐瘰疬”的记录。

除中国以外,2000多年前在西方,古希腊的希波克拉底也曾应用雄黄、雌黄治疗皮肤溃疡。其后另一位希腊医生迪奥斯科里季斯指出,砷剂虽然可以引起脱发,但是同时可以清除疥疮、虱子和许多可能发展为癌症的皮肤病变。由此可见,用砷剂解毒,治疗皮肤病及癌症自古有之,但是真正进行系统、科学的研究,并得到广泛的认可和推广,还是要从一次偶然的事件说起。

2.三氧化二砷的发现

20世纪60年代中期至70年代中期,中国出台了一系列政策,其中一个政策是为改善农村医疗条件,从城市医院派遣“流动医疗队”到乡村服务,医疗队走访多个村庄,医疗队成员轮换;另一个政策是强调中国传统医药的作用。这两项政策的交汇导致当时很多具有很好疗效的偏方被发现,三氧化二砷的发现就得益于此。

1971年3月,哈尔滨医科大学第一附属医院的朝鲜族药师韩太云在巡回医疗过程中偶然发现一个由砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾酥配伍而成的方子可以治疗淋巴结核和癌症。韩太云将它们改制成水溶性针剂,称“713”(因发现时间是7月13日,故名)或癌灵注射液。该药物通过肌内注射,对某些肿瘤病例见效,并在当地风行一时,但因毒性太大最终被弃用。

但是,当时黑龙江省卫生系统正进行挖掘、收集、整理抗癌中草药及民间验方、秘方工作。黑龙江省卫生厅肿瘤防治办公室得知这一消息后,便任命哈尔滨医科大学第一附属医院中医科主任张亭栋教授为专家组组长,带队下乡“采风探秘”,了解实情。调查过程中,在公社卫生院住院的多位经用砒霜、轻粉、蟾酥配制的验方治疗的食管癌、子宫颈癌、大肠癌、肝癌患者,纷纷向省城来的专家诉说病情:食管癌患者能喝水吃馒头了,大肠癌患者不便血了,子宫颈癌患者的分泌物减少了,肝癌患者不疼了。于是,这个偏方被带回了哈尔滨医科大学第一附属医院,张亭栋和他的同事们与韩太云合作,开始了漫长的探索研究。

3.癌灵1号的临床研究

1972年后,张亭栋一方面在韩太云的帮助和配合下,根据中医辨证施治理论,探索了含砒石、氯化汞等复合物的制剂治疗白血病的疗效,另一方面分别检测癌灵注射液的组分。结果发现只要有砒霜就有效,而轻粉会带来肾脏毒性,蟾酥会带来升高血压的副作用,且后两者无治疗作用。

1973年,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》上报道了他们用癌灵注射液(以后也称癌灵1号)治疗6例慢性粒细胞白血病患者。经过治疗,6名患者症状都有改善,其中一例发生急性变的患者也有效。该文还提到仍在研究对急性白血病的治疗效果。

1974年,他们以哈尔滨医科大学第一附属医院中医科和检验科署名,在《哈尔滨医科大学学报》发表《癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察》,总结了从1973年1月 ~ 1974年4月对不同类型白血病的治疗效果,发现“癌灵1号”对多种白血病均有效,其中对急性白血病可以达到完全缓解。

1976年,哈尔滨医科大学第一附属医院中医科曾撰文《中西医结合治疗急性白血病完全缓解5例临床观察》,介绍5例经治疗后完全缓解患者的诊治过程及各种临床表现。1979年,荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》上报道“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的2名患者,皆为急性粒细胞白血病。

1979年,张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表他们当年的第2篇论文,题为《癌灵1号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞白血病》,总结他们从1973 ~ 1978年治疗的急性粒细胞白血病共55例。其中1973 ~ 1974年单用“癌灵1号”治疗23例,1975 ~ 1976年用“癌灵1号”加其他中药和少量化疗药物治疗20例,1977 ~ 1978年用“癌灵1号”加其他中药和少量化疗药治疗12例。对每一个病例,他们都根据血象分型观察疗效。

55例患者的骨髓象、血象、临床表现,都有不同程度好转。总缓解率为70%,其中12例达到完全缓解。

1979年,张亭栋首次明确提出了癌灵1号的有效成分是三氧化二砷,同时提出,癌灵1号对APL效果最好。经过多年的艰苦研究和探索,临床与实验研究相结合,对原验方药物组成逐一筛选,从复方到单味中药砒霜,再到化学提纯的三氧化二砷制剂,终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵1号”注射液。

4.三氧化二砷的机制研究

1985年,上海第二医科大学(现上海交大医学院)王振义教授用全反式维甲酸治愈1例5岁白血病儿童。1987年,王振义课题组在英文版《中华医学杂志》上报道,用全反式维甲酸(合用其他化疗药物或单独使用)治疗6例APL患者。

1988年,王振义课题组在美国Blood杂志发表论文,总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL患者,获得完全缓解。这篇论文使全反式维甲酸治疗APL经验在国内外得到重复和推广,为APL患者带来福音。

20世纪八九十年代,张亭栋和他的同事们在哈尔滨对白血病的治疗研究不断深入,三氧化二砷虽然可以治疗白血病,但其治病机理还难以表达清楚;同样研究该课题的王振义院士和学生陈竺、陈赛娟邀请张亭栋前往合作攻关,开启了一系列研究工作。

他们从分子水平和细胞水平研究了三氧化二砷治疗APL的机理,揭示了砷剂是如何作用于APL致病因子,将白血病细胞诱导分化和凋亡,从而达到疾病治疗的目的。APL是由一种名为早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia,PML)-维甲酸受体(retinoic acid receptor alpha,RARα)的融合基因所引起的白血病,这一融合基因编码PMLRARα融合蛋白扰乱正常的基因转录和细胞核结构。重要的是,全反式维甲酸和三氧化二砷都可以和PML-RARα融合蛋白结合,即三氧化二砷可以结合PML部分,而全反式维甲酸可以结合RARα部位,进而促进PML-RARα融合蛋白的降解。接着通过将全反式维甲酸、三氧化二砷和化疗药物联合应用,开发出了治疗初发APL的联合靶向疗法。这一受中医复方启发的创新性联合疗法可使90%的APL患者获得痊愈而没有明显的长期毒性作用。

1996年,陈竺与张亭栋在Blood上发表论文介绍了此发现,被国际学界所认可。1996年12月,全美血液学大会在美国奥兰多市召开,张亭栋和时任上海血液学研究所所长的陈竺受邀参加。陈竺代表课题组宣读了《三氧化二砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究》,引起与会专家、学者的空前关注和极大兴趣,中国学者用砷剂治疗白血病的成功,博得了世界血液学界的认可。

1999年,亚砷酸注射液被国家食品药品监督管理局批准为2类新药,2000年9月,美国食品药品管理局(FDA)在经过验证后亦批准了亚砷酸的临床应用。国际公认该药是治疗APL的首选药物和全球治疗APL的标准药物之一,成为国际公认的我国首创并走向世界的自主创新药。

5.白血病治疗新思路

白血病在中国已经成为高发恶性肿瘤之一。其特征是异常造血细胞的恶性增殖、分化障碍、凋亡受阻,并侵犯肝、脾、淋巴结,最终浸润破坏全身组织、器官,使正常造血功能受到抑制;临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。白血病作为一组高度异质性的血液系统恶性疾病,包括急性或慢性髓细胞白血病(AML或CML)和急性或慢性淋巴细胞性白血病(ALL或CLL)。APL是AML的一种独特亚型,被称为最凶险的一种白血病。以往对APL的治疗以化疗为主,但副作用严重,可以引起纤维蛋白原减少及弥散性血管内凝血导致严重出血,早期死亡率较高,5年生存率仅为30% ~ 40%,甚至更低。

1996年,上海血液学研究所的陈竺、陈赛娟、陈国强、沈志祥等与张亭栋通力合作,尝试用三氧化二砷注射液治疗对ATRA或化疗药物耐药的APL患者,收到了明显的效果,且副作用非常小,仅出现轻微的皮肤瘙痒、皮肤红斑和恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。常规的白血病治疗药物多会产生耐药性,一旦复发,即使使用以前未曾使用过的药物,疗效也会大打折扣;而单独使用三氧化二砷治疗初发APL的长期生存率一般仅为40% ~ 50%。

由此,科学家们开始尝试联合用药,即初发APL首选维甲酸联合三氧化二砷作为一线用药。研究结果显示,两药合用可以明显延长患者生存时间,且副作用小。砷剂在白血病治疗中的成功应用及其作用机制的阐明,为加快我国中医药学现代化、国际化和促进中西医结合进程起到示范作用。

“全反式维甲酸与三氧化二砷治疗恶性血液疾病的分子机制研究”项目获得2000年国家自然科学奖二等奖。王振义院士2010年获得国家最高科学技术奖,陈竺院士获得多个国际重要奖项,这些重大成果是我国中医药学专家、西医学专家、中西医结合专家打破学科界限,长期精诚合作,坚持基础研究和临床研究的紧密结合与双向转化而最终取得的成果。

该项成果的成功经验为中医药走科学发展的道路提供了值得借鉴的思路和方法,为中医药能更好地传承创新,促进人类健康做出了贡献。

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